诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

多地下调二套房首付比、发补贴，改善族住房消费意愿几何******

　　新春伊始，全国多省市密集召开“新春第一会”，部署全年经济发展工作。其中，“提振住房消费”成为多地扩内需的发力重点。

　　据国金证券统计，截至1月30日，全国31个省份中已有23个召开“新春第一会”，其中江苏、辽宁、上海、天津、广东、河南、云南、内蒙古8个省份发布政府工作“一号文件”。除天津外，其余7个在“一号文件”中均提出支持住房需求改善的相关内容。

　　中央层面，春节假期后首个工作日召开的国务院常务会议，针对需求不足的突出矛盾，乘势推动消费加快恢复成为经济主拉动力，强调“合理增加消费信贷。因城施策用好政策工具箱，支持刚性和改善性住房需求，做好保交楼工作”。

　　近一周以来，各地“因城施策”，加快落实各类降成本措施。目前，已有包括郑州、珠海、天津、福州等核心二线城市在内的近20城，将首套房贷利率下限降至4%以下。此外，也有如济宁、长沙等城市，相继从放宽首套房认定标准、下调二套房的首付比例等方面，加大对改善型住房需求的信贷支持。

　　多名业界人士认为，尽管目前中央和地方边际放松房地产需求调控的政策迭出，但在大部分城市的经济环境以及房价预期仍较弱的背景下，市场修复需要更长时间。“在住房需求旺盛的一二线城市，有望率先迎来市场复苏，楼市‘小阳春’或将在少数城市出现。从全国来看，预计整体市场最早将于二季度企稳。”中指研究院指数事业部市场研究总监陈文静称。

　　多地支持住房改善

　　进入2023年，为更有效地激活住房消费，多地对购买力较高、购房需求更坚挺的改善型购房群体给予更多关注。

　　据第一财经不完全梳理，截至2月1日，在重庆、河南、江苏、辽宁、广东等省份以及上海、深圳、昆明、济源等地区陆续召开的区域住建工作会议或稳经济会议中，或在当地发布的相关文件中，均明确提出，鼓励改善型住房消费。不过，因为楼市阶段性特征不同，热点和非热点地区在具体做法上有所差异。

　　其中，在房价高企的经济大省和热点城市，当地政府不约而同地将政策重点放在废除不合理的限制性政策和降低换房门槛上。

　　比如，苏州市1月31日出台《关于推动经济运行率先整体好转的若干政策措施》，提出因城施策用足用好房地产调控政策工具箱，调整优化限制性政策和土地出让政策，大力支持刚性和改善性购房需求，坚持“房住不炒”，认真落实居民个人换购住房个人所得税政策。

　　记者注意到，在1月中旬江苏省政府印发的《关于推动经济运行率先整体好转若干政策措施》中，亦然相同表述。

　　广东1月28日召开的高质量发展大会提出，今年将大力促进住房消费。因城施策实施好差别化住房信贷政策，积极支持刚性和改善性住房需求，为以旧换新、以小换大、生育多子女家庭住房消费提供便利。按规定落实个人购买住房契税及换购住房个人所得税优惠政策。

　　另据重庆市政府1月初发布的“稳经济政策包”，涉及房地产领域的27条举措中，多项内容与改善型购房有关。

　　具体包括：调整全市差别化住房信贷政策，二套住房商业性个人住房贷款利率下限调整为不低于相应期限贷款市场报价利率加60个基点；落实差别化房地产税收政策，家庭新购住房，在办理不动产权证前转让家庭唯一原住房的，按照第一套住房享受契税优惠政策；优化商业贷款住房套数认定。居民在中心城区以外区县新购住房的，个人住房商业贷款仅将所在区县的住房纳入套数核查范围等。

　　支持“先买新再卖旧”，也是重庆市鼓励当地家庭购置改善性住房的举措之一。根据上述稳经济政策包，对拟出售家庭唯一住房的，房地产企业可延长认购期，支持其出售原住房；对已网签出售的家庭唯一住房，可不纳入住房贷款套数核查范围。

　　重庆之外，截至目前，广州、深圳、武汉和浙江等多地商业银行也推出了“带押过户”业务，以激活当地“卖一买一”的换房需求。

　　而在非热点和低能级城市，由于当地居民购买力有限，多地政府将“激活改善型住房市场”的落脚点放在了市外购房需求上。

　　比如，1月20日，昆明发布《关于加快推动经济回稳向好的若干政策措施》，明确支持房地产企业开展市域外营销，提升新建小区优质医疗、教育资源配套水平，吸引省内外中高端购房群体加快回流。

　　也有楼市遇冷的地区为改善型购房者发放购房补贴。根据河南济源示范区1月19日印发的《2023年大力提振市场信心促进经济稳定向好政策措施》，在政策出台至2023年4月30日期间，对购买(以合同备案时间为准)新建商品住宅，建筑面积144平方米以上(含144平方米)户型的，给予15000元/套补贴。

　　居民愿意换房、再置业了吗？

　　去年下半年以来，除个别城市外，多数城市的限贷政策已逐步放宽，一些二线城市主城区和一线城市部分非核心区域的限购政策亦得到调整，但这些政策效果并不显著。

　　进入2023年，地方政府继续“因城施策”地取消不合时宜的购房资格限制性政策。与此同时，多地开始聚焦于从信贷等政策入手，增加改善型购房者的消费能力。

　　在农历春节之后，核心二线城市降成本措施传导加快。其中，郑州、沈阳、厦门、福州、珠海、天津等符合房贷利率下调要求的城市，相继将首套房贷利率下限降至4%以下，进入“3”阶段；也有城市在二套房认定、贷款首付比例上做出调整。

　　以湖南为例，1月31日，当地召开2022年金融运行形势新闻发布会，会议提出合理确定各市州个人住房贷款首付比下限。目前，全省13个非限购市州的首付比下限均降至首套20%、二套30%；1个限购市(长沙市)的首付比政策下限首套30%、二套降至40%。

　　此前，长沙执行的首付比例为，对在限购区域内购买商品住房申请商业性个人住房贷款的购房家庭：拥有1套住房且相应贷款未结清的户籍家庭购买第二套商品住房，首付比例不低于45%。此次新政后，长沙二套房首付比例有所下降。

　　除了商业贷款外，公积金贷款政策也是地方政府发力的方向。比如，根据山东省济宁市住房公积金管理中心发布《关于调整住房公积金个人住房贷款部分政策的通知》，首套房公积金贷款最低首付款比例调整为20%，二套房公积金贷款最低首付款比例调整为30%。

　　信贷政策持续优化之下，一些有购买力的观望者开始酝酿购房计划，但也有观望者选择暂缓入市。

　　“确实遇到了一些观望已久、有迫切换房需求的家庭近期又开始看房了。”一名天津某头部房产中介公司的销售人员2月1日对记者表示，目前，当地首套房贷利率可以做到3.9%。房贷成本的降低，叠加部分商业银行推出了“带押过户”政策，缩短一二手房交易时间，一些换房年轻夫妇考虑先将手头的一套房产转给父母，再以首套利率置换新房。“整个置换流程，大概半个月就能走完。”

　　不过，武汉光谷片区某房产中介小王则对第一财经记者表示，目前，在当地开始有购买二套房或者换房打算的客源依然寥寥。

　　据他介绍，去年下半年以来，当地多项楼市利好政策已密集释放。比如，武汉首套商贷利率已在去年年底降到了3.9%。在光谷等热门片区，由于处于二环外，近期又被调整为非限购地区，意味着首套房首付比为二成。但即便如此，市场依然没有掀起太多波澜。“一些近期交付的楼盘，质量问题堪忧；此外，从房价一直看涨到房价跌跌不休，购房者心态变了。”

　　在中国城市经济学会房地产专委会主任、中国区域科学协会副理事长王业强看来，当前，部分刚需和首改群体仍持观望态度的背后，可能存在多层次的原因，如房企爆雷、烂尾问题引起的购房信心不足问题，又如受疫情冲击、收入下降影响，购房的支付能力不足等。

　　“解决的措施应重点关注如何进一步优化调控措施，以恢复市场信心。同时，各地要积极响应中央促进住房消费的政策，继续扩大对置换改善购房群体的金融信贷支持。”王业强称。

　　而中国首席经济学家论坛研究院院长、中国人民银行调统司原司长盛松成则认为，楼市不仅需要研究房地产领域的政策措施，也应与我国宏观调控政策相结合，尤其是在当前经济下行的背景下。

　　对此，他近日在第一财经撰文称，积极的财政政策应更多向民生领域倾斜，并着力促进内需增加，缩短经济实现内生增长的时间，这是改善居民预期和提高收入的根本途径。同时，房地产领域仍应保持政策定力，在坚持“房住不炒”的同时，继续帮助行业度过困难期，但要避免过度刺激市场。此外，还应增加与市场的政策沟通，对未来我国房地产转型方向提供更加明确的指引，这也有助于缓和市场的观望情绪。